En un breve reporte del Dr. Davies publicado en este enlace, cuyo título es “Illuminating spinal muscular atrophy – update 2023”, se hace una revisión de los abordajes de la AME. Lo traducimos sin más y lo exponemos a continuación.

Agosto es el Mes de Concienciación sobre la Atrofia Muscular Espinal (AME), un momento oportuno para explorar los avances farmacológicos en el tratamiento de esta enfermedad neuromuscular autosómica-recesiva y progresiva.

Opciones de tratamiento actuales

Existen tres terapias aprobadas por la FDA para la AME, todas ellas centradas en aumentar los niveles de la proteína SMN:

• Nusinersen (Spinraza; Biogen [Nasdaq: BIIB]): Un oligonucleótido antisentido que se dirige al gen SMN2, aumentando la producción de proteína SMN funcional. La terapia, que se administra mediante inyección intratecal, ha mostrado resultados prometedores en la mejora de la función motora y el aumento de la supervivencia en individuos con AME.
• Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma; Novartis [NOVN: VX]): Terapia de sustitución génica que suministra una copia funcional del gen SMN1 a las neuronas motoras. Se administra como infusión intravenosa única y ha demostrado mejoras significativas en los hitos motores y la supervivencia en niños con AME.
• Risdiplam (Evrysdi; Roche [ROG: SIX]): Pequeña molécula que, al igual que el nusinersen, provoca alteraciones en el empalme del ARNpre-m SMN2. Atraviesa eficazmente la barrera hematoencefálica y se administra diariamente por vía oral, logrando una presencia sistémica tanto en tejidos centrales como periféricos.

Terapias emergentes

Aunque las terapias actuales han demostrado una eficacia significativa en el tratamiento de la AME, se están investigando y desarrollando nuevas terapias para mejorar aún más los resultados de las personas con AME. A continuación se comentan algunas de las investigaciones más significativas y posibles terapias emergentes para la AME.

Medicamentos antimiostatina

La miostatina, también conocida como GDF-8, es una proteína que limita el crecimiento muscular. Los investigadores han sugerido que inhibir la miostatina podría ser beneficioso para las personas con atrofia muscular. En el tratamiento de la AME hay actualmente dos fármacos en fase de ensayo clínico dirigidos contra la miostatina:

• Apitegromab (SRK-015): Anticuerpo monoclonal que se une específicamente a formas inactivas de miostatina, impidiendo su activación. Tras un estudio de fase I en el que se evaluaron la seguridad y la dosificación, se realizó un estudio de fase II para evaluar la eficacia y la seguridad de apitegromab en pacientes con AME de aparición tardía. Los resultados mostraron mejoras significativas en la función motora tras 12 y 24 meses de tratamiento. Actualmente se está llevando a cabo un estudio de fase III (SAPPHIRE, NCT05156320) para confirmar la seguridad y eficacia de apitegromab como terapia complementaria a nusinersen o risdiplam en pacientes con AME de aparición tardía. La finalización del estudio está prevista para diciembre de 2024.
• GIM329 (RO7204239): Otro anticuerpo monoclonal que bloquea la conversión de miostatina inactiva en miostatina activa.10 Se administra por vía subcutánea y su objetivo es aumentar el crecimiento muscular. Actualmente se está llevando a cabo un estudio en dos partes (MANATEE, NCT05115110) para investigar la seguridad, tolerabilidad y eficacia del fármaco, así como su farmacocinética y farmacodinámica en combinación con Risdiplam en pacientes ambulantes con AME. La primera parte del estudio de fase 2/3 evaluará la seguridad de dos dosis diferentes de GYM329 para seleccionar la dosis óptima, que se administrará después en combinación con Risdiplam en la segunda parte. La finalización del estudio está prevista para junio de 2026.

Dirigido a la unión neuromuscular

La implicación de la unión neuromuscular en la AME ha sido corroborada por pruebas de estimulación nerviosa repetitiva. Esta técnica ha revelado una respuesta anormal, indicando un problema en la unión donde se comunican nervios y músculos. Los estudios clínicos han confirmado además esta afectación observando signos de fatiga durante minutos consecutivos de la prueba de marcha de 6 minutos.

Estos hallazgos sugieren una disfunción en la conexión entre nervios y músculos en la AME, concretamente a nivel postsináptico de la unión neuromuscular. Esto también significa que los pacientes con AME podrían beneficiarse de fármacos que aumenten o mejoren la transmisión entre nervios y músculos en esta unión.

En diciembre de 2022, NMD Pharma anunció que comenzaría los ensayos clínicos de fase II de su fármaco NMD670 después de que la FDA aprobara su solicitud de nuevo fármaco en investigación. NMD670 es un inhibidor de molécula pequeña, el primero de su clase, del canal iónico del cloruro (canal iónico ClC-1), desarrollado para tratar trastornos neuromusculares. En el ensayo multicéntrico internacional de fase II (SYNAPSE-SMA, NCT05794139) participan adultos ambulatorios con AME tipo 3 (una forma más leve de AME) y se evaluará la seguridad, eficacia y tolerabilidad del tratamiento. La dosificación comenzó en el primer trimestre de 2023 y se espera que el estudio se prolongue hasta 2024. Los ensayos preclínicos han demostrado que la inhibición de la vía ClC-1 puede mejorar la función del músculo esquelético, y los resultados de un estudio de fase I/IIa completado han demostrado la seguridad y tolerabilidad del fármaco.

El salbutamol (albuterol) es un fármaco que estimula un determinado tipo de receptor de adrenalina, conocido como adrenorreceptor beta-2. Ya ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la artritis reumatoide. Ya está aprobado por la FDA para el tratamiento de varias enfermedades, entre las que no se incluye la AME. Algunos estudios han demostrado el potencial del salbutamol para la AME, con pacientes que mostraron un aumento de la fuerza muscular y una mejora de la capacidad para caminar y de la función nerviosa. Como resultado, el salbutamol se ha utilizado “fuera de etiqueta” para tratar la AME. Sin embargo, no se han realizado estudios sistemáticos que comparen el fármaco con un placebo, y los expertos aún no han llegado a un consenso sobre si debe utilizarse para tratar la AME.7

Terapia génica

Una terapia génica actualmente en fase de ensayos clínicos es GC101, desarrollada por GeneCradle. GC101 es un vector viral adeno-asociado autocomplementario que porta una versión modificada del gen SMN1. En 2023 se inició en China un ensayo clínico de fase II (NCT05824169) con el objetivo de evaluar la seguridad y eficacia de la terapia. GC101 se administrará a 18 participantes de 0 a 6 meses con AME tipo 1 durante un periodo de seguridad a corto plazo de 52 semanas. Una vez que los participantes alcancen los 18 meses de edad, se evaluará el hito primario de sentarse sin ayuda durante al menos 10 segundos, junto con otros hitos primarios y secundarios. Los cuidadores podrán elegir entonces participar en el estudio de seguimiento de 5 años.

El futuro

El panorama del tratamiento de la AME está experimentando avances transformadores con la llegada de estrategias farmacológicas innovadoras. Sin embargo, estos avances subrayan la necesidad de investigación continua, ensayos clínicos y enfoques integrales de atención al paciente para garantizar la optimización de los resultados del tratamiento para las personas con AME.

Aunque se han dado grandes pasos para comprender y tratar este complejo trastorno genético, la evolución continua de la investigación y el tratamiento de la AME sigue siendo fundamental para la misión de mejorar la calidad de vida y la longevidad de los pacientes.

ineuro y la AME

En ineuro llevamos años tratando pacientes con enfermedades neuromusculares y tenemos los profesionales y la robótica adecuada.