La Reunión Anual de la Academia Americana de Neurología ha tenido lugar hace pocos días. Se han presentado muchos datos importantísimos en AME, que resumimos a continuación.

RISDIPLAM

Los resultados del estudio SUNFISH fueron presentados por Laurent Servais. Este estudio está realizándose en paciente de 2 a 25 años con AME 2 ó 3. La primera parte, con 51 participantes con afectación diversa, evaluó la seguridad, la tolerabilidad y el perfil farmacológico de diferentes dosis de risdiplam. La segunda parte analizó la seguridad y eficacia de la dosis seleccionada en la primera parte del estudio, que ahora se administra a 180 pacientes en total. Al principio del estudio, el estado funcional variaba desde no poder sentarse hasta aquellos capaces de caminar. La escoliosis también era variable, de ninguna a muy grave. Los resultados del estudio de la Parte 1 mostraron que el tratamiento con risdiplam llevó a un aumento sostenido y más del doble de los niveles medianos de proteína SMN en sangre después de un año, en comparación con los niveles previos al tratamiento. Los investigadores utilizaron la escala MFM32. Los pacientes que recibieron risdiplam mostraron mejorías en la función motora en comparación con la historia natural de la enfermedad, independientemente de la edad al momento de la inscripción en el estudio y la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, cuanto más temprano era el tratamiento, mayores fueron las mejoras. Entre los 43 pacientes que completaron la escala MFM32 en todas las visitas hasta un año, el 58% vio una mejora de al menos tres puntos en comparación con las evaluaciones realizadas al inicio del estudio. “Ganar 3 puntos en la escala MFM es `muy raro'”, dijo Servais. Se observaron aumentos de tres puntos en el 71% de los pacientes de 2 a 11 años y en el 42% de los de 12 a 25 años.

También se presentaron datos de FIREFISH por parte de Giovanni Baranello, resultados provisionales de un año de la primera parte del ensayo. Este ensayo se divide en dos partes: la primera es evaluar la seguridad y tolerabilidad de diferentes dosis de risdiplam (dosis baja y dosis terapéutica más alta), así como su farmacocinética y farmacodinámica. La segunda parte es la evaluación de la seguridad y eficacia del risdiplam. El ensayo incluyó 62 bebés (21 en la parte 1; 41 en la parte 2) de 1 a 7 meses de edad en el momento de la inscripción en el estudio y con dos copias del gen SMN2. De los 21 bebés que participaron en la primera parte del ensayo, el 86% mostró una mejoría de cuatro puntos o más en las puntuaciones CHOP-INTEND al año del tratamiento, en comparación con el inicio del estudio. Entre los recién nacidos de la primera parte que recibieron la dosis seleccionada para la segunda parte del ensayo (dosis alta, 17 recién nacidos), siete (41,2%) pudieron sentarse sin apoyo durante al menos 5 segundos, 11 (64,7%) pudieron sentarse (con o sin apoyo) y nueve (52,9%) lograron el control de la cabeza erguida al año de tratamiento. Un niño fue capaz de ponerse de pie.

Zolgensma

La terapia de Novartis está diseñada para la producción inmediata y sostenida de la proteína SMN, cuyos niveles inferiores conducen a la pérdida de células nerviosas motoras, debilidad muscular progresiva y atrofia. La compañía está a la espera de decisiones en los EE.UU., Europa y Japón sobre la aprobación de la infusión intravenosa de Zolgensma en bebés de hasta 9 meses de edad con AME tipo 1, la forma más común y grave de la enfermedad. Las solicitudes de Novartis se basaron en gran medida en los resultados de un ensayo de fase 1, que incluyó a 15 pacientes con AME tipo 1 cuyo inicio de síntomas clínicos comenzó antes de los seis meses de edad; 12 recibieron una dosis terapéutica propuesta más alta de Zolgensma (2,0×1014 vg/kg) y tres recibieron una dosis más baja (6,7×1013 vg/kg). Los pacientes de este ensayo pudieron entrar posteriormente en un estudio de seguimiento a largo plazo llamado START, que continuó evaluando la seguridad y eficacia de la administración intravenosa (IV) de Zolgensma. Sobre el estudio, Jerry R. Mendell habló sobre los últimos resultados. A los 24 meses del cierre del estudio de fase 1, todos los pacientes en el grupo de dosis terapéutica estaban vivos y libres de ventilación permanente. Esto contrasta con sólo el 8% de los pacientes que se espera que alcancen tales logros según la historia natural de la enfermedad. Cuatro pacientes tuvieron eventos adversos relacionados con el tratamiento, principalmente enzimas hepáticas elevadas, que pueden indicar daño hepático. Hubo una expresión génica robusta del SMN1 en las neuronas motoras. “La aparente relación entre la edad de tratamiento y la eficacia enfatiza la importancia de la evaluación genética y el tratamiento precoz”, señaló Mendell. Las puntuaciones CHOP-INTEND aumentaron en nueve puntos un mes después del tratamiento. El aumento medio en las puntuaciones CHOP-INTEND fue de 25,4 puntos. Once de los 12 pacientes del grupo de dosis terapéutica pudieron mantener la cabeza erguida durante más de tres segundos y sentarse sin ayuda durante más de cinco segundos. Diez pacientes pudieron sentarse sin apoyo durante más de 10 segundos, nueve pacientes durante más de 30 segundos y dos pacientes pudieron estar solos, caminar con asistencia y caminar solos. Un datos importante es que a fecha 8 de marzo de 2019 no se había perdido ningún hito motor previamente alcanzado durante el seguimiento a largo plazo y ningún paciente tenía necesidades adicionales de apoyo ventilatorio o nutricional. La edad media en el último seguimiento fue de 3,9 años (rango de 3,4 a 4,8 años) y el tiempo medio desde el inicio del tratamiento fue de 3,7 años (rango de 3,3 a 4,3 años).

Spinraza

Darryl de Vivo presentó datos del estudio NURTURE, un ensayo clínico de fase 2 que incluye 25 bebés que fueron diagnosticados genéticamente a menos de seis semanas de edad. Quince de los pacientes inscritos tenían dos copias del gen SMN2 y el resto tenía tres copias. Los datos presentados en la conferencia de la AAN estaban al día hasta mayo de 2018. En ese momento los bebés tenían un promedio de 26 meses de edad (rango: 14-34 meses). Ninguno de ellos requería ventilación permanente o traqueotomía (una intervención que utiliza un tubo que puede ayudar cuando la respiración es muy difícil). Los 25 pacientes pudieron tragar y sentarse sin apoyo. Además, 22 (88%) pudieron caminar con asistencia y 17 (77%) pudieron hacerlo por sí mismos.

“Todos los pacientes con tres copias[SMN2] están desarrollando los hitos y cronogramas consistentes con el desarrollo normal. Muchos de los pacientes con dos copias también se están desarrollando dentro de los plazos de tiempo consistentes con el desarrollo normal. Estamos viendo pacientes con dos copias sentados, los estamos viendo de pie, los estamos viendo caminando. Eso nunca se ha visto en ausencia de tratamiento. Estos son hallazgos que no se ven fuera de NURTURE, realmente no hay paralelismos para ello. Y la durabilidad de la misma se ha demostrado a lo largo de varios años”, dijo el investigador.

Por otro lado, se presentaron datos de que el tratamiento con Spinraza resulta en mayores mejoras en la función motora y continúa mejorando o estabilizando las puntuaciones de la función motora en pacientes con atrofia muscular espinal (AME), de acuerdo con datos clínicos recientes.

El ensayo abierto SHINE está evaluando principalmente la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de Spinraza, a la vez que analiza las mejoras en la función motora y la supervivencia libre de eventos, que incluyó la muerte y el tiempo sin necesidad de asistencia respiratoria. Sus participantes participaron en ensayos clínicos previos de Spinraza. Richard S. Finkel presentó los resultados preliminares de SHINE en 89 pacientes con AME de inicio infantil seguidos durante cuatro años. El tratamiento con Spinraza resultó en mejoras adicionales o nuevas de la función motora en las puntuaciones de CHOP INTEND.

Los niños que habían recibido Spinraza en ambos ensayos aumentaron su puntuación promedio CHOP INTEND en 16.8 puntos después de casi tres años de tratamiento, mientras que los que recibieron placebo en el ensayo ENDEAR y que estaban más avanzados en su enfermedad todavía aumentaron sus puntuaciones en 8.2 puntos después de más de 1.5 años de tratamiento.

Tanto los que comenzaron el tratamiento antes como después de los 6 meses de edad (grupo más joven y más viejo) pudieron sentarse sin apoyo (60% y 38%, respectivamente). Sin embargo, los que eran más jóvenes al inicio del tratamiento mostraron mayores mejoras en las puntuaciones de la CHOP INTEND (19,4 frente a 13,8 puntos en el grupo de mayor edad). Estos niños también mostraron mejores tasas de supervivencia libre de eventos en comparación con la historia natural de la enfermedad. Los pacientes que recibieron Spinraza en ambos ensayos tuvieron un período de supervivencia más largo sin necesidad de ventilación permanente (mediana de 1,4 años) que los que sólo iniciaron el tratamiento en el estudio SHINE (mediana de 5 meses).

En el estudio CHERISH, la edad mediana en la primera dosis de Spinraza o procedimiento simulado fue de 43.3, 58.2 y 49.7 meses, y la edad mediana al inicio de los síntomas fue de 11, 11 y 10 meses en los 42 pacientes que fueron controles en CHERISH (50% mujeres), los 42 que fueron controles pero recibieron Spinraza en SHINE (50% mujeres) y los 84 que recibieron la terapia en ambos ensayos (55% mujeres), respectivamente. Al inicio, la puntuación media de los hitos motores de la OMS fue de 1,5, 1,4 y 1,4, mientras que la puntuación media del HFMSE fue de 19,9, 19,8 y 22,4, respectivamente. Los participantes ahora están siendo dosificados con 12mg de Spinraza cada cuatro meses y se les ha dado seguimiento hasta por cuatro años.

Al 15 de octubre de 2018, el cambio medio en la puntuación HFSME desde el comienzo del estudio fue de 3.7 para los niños que fueron tratados con Spinraza en SHINE y CHERISH. Esto contrastó con un cambio positivo de 0.4 entre los participantes en el grupo de control de sham de CHERISH y quienes más tarde fueron a recibir Spinraza en el ensayo de SHINE.

Hubo un beneficio continuo, ya sea mejoría o estabilización, para el Spinraza en las puntuaciones de la función motora en la mayoría de los pacientes, especialmente los que recibieron la terapia a una edad más temprana (menos de 3,69 años): cuatro niños en este grupo caminaban de forma independiente al día 690 en comparación con ningún paciente al inicio del estudio.

La función motora mejoró y luego se estabilizó en los niños que recibieron Spinraza a una edad intermedia (entre 3,69 y 4,92 años) y se estabilizó en los que eran mayores (mayores de 4,92 años con la primera dosis).

Todos estos datos son de gran interés para los pacientes con AME y sus familias. Esperamos que la investigación siga dando buenos resultados.