Fisiopatología del daño cerebral traumático

El daño cerebral traumático genera una respuesta integrada al estrés (ISR por sus siglas en inglés). Esta es una vía que controla la homeostasis y función celular. El paso central regulatorio del ISR es la fosforilación de una subunidad (la α) de eIF2α (factor de iniciación de traducción eucariótico 2α) por una familia de quinasas. Esta fosforilación lleva a la inhibición de síntesis de proteínas. En el cerebro, esta fosforilación de eIF2α regula la formación de la memoria a largo plazo. Animales con una reducción de este proceso muestran aumentada su memoria a largo plazo, mientras que un incremento del mismo impide su formación.

El daño cerebral traumático (DCT), conllevan a una activación de ISR. El DCT induce la fosforilación de eIF2α incluso en regiones cerebrales distales al lugar de la lesión. Sin embargo, el impacto de la activación de ISR en DCT crónico con respecto a déficits del comportamiento, permanece desconocido.

Estudios sobre la Respuesta Integrada al Estrés (ISR)

Investigaciones recientes han descubierto una molécula potente (ISRIB). Esta revierte los efectos inducidos por ISR y traspasa inmediatamente la barrera hematocefálica. ISRIB se amarra a una parte de eIF2, induce su dimerización y desensibiliza su acción inhibir la fosforilación. De esta manera mitiga el efecto de la traducción de ARNm en la fosforilación de eIF2α. Parece ser que ISRIB ejerce todo su efecto mediante la inhibición de la fosforilación de eIF2α.

La hipótesis de este estudio realizado con ratones, es que el DCT induce la fosforilación de eIF2α en el Hipocampo. Esta región cerebral está vinculada a la formación de memoria y podría ser un participante importante en la disfunción cognitiva permanente tras un DCT. Para probar esta hipótesis se estudió, varias semanas después de la lesión, si ISRIB podría corregir las disfunciones cognitivas derivadas del DCT y cambios asociados a la función sináptica.

Resultados de las investigaciones

• La activación de ISR es responsable, al menos en parte, de los déficits asociados al daño cerebral traumático.
• El daño cerebral traumático induce la fosforilación de eIF2α en el Hipocampo de forma aguda y persistente (tras 28 días).
• ISRIB repara déficits en el aprendizaje espacial y consolidación de la memoria tras una lesión cerebral traumática.
• ISRIB repara déficits en la potenciación a largo plazo (LTP) del Hipocampo tras un daño cerebral traumático. La potenciación a largo plazo se manifiesta como incrementos duraderos de la fuerza sináptica y es una forma característica de plasticidad sináptica. Ya se había comprobado que DCT genera déficits en la LTP, con estos datos se ha evidenciado que ISRIB repara los déficits en la memoria a largo plazo en el hipocampo y los cambios asociados en la función sináptica de ratones que han sufrido una lesión cerebral traumática.
• ISRIB repara los déficits del aprendizaje y la memoria episódica y de trabajo derivados de una lesión cerebral por contusión (difusa).

Conclusiones

De estos resultados se desprenden las siguientes reflexiones:

• Seguramente, ISRIB produce cambios perdurables en el proceso de memoria durante periodos de tratamiento, como el remodelado de espinas dendríticas.
• Dada la asociación que existe entre fosforilación de eIF2α, LTP, y formación de espinas dendríticas, los efectos observados del tratamiento con ISRIB inducen a cambios estructurales en la plasticidad durante el aprendizaje que persisten incluso en la ausencia de ISRIB.
• Ya que la activación de ISR y la fosforilación de eIF2α causa producción de citoquinas, y que ISRIB disminuye el efecto de eIF2α, es posible que ISRIB pueda revertir la inflamación residual que queda después de la inflamación aguda tras TBI.

Estos resultados tan positivos todavía tienen que extenderse del modelo de ratones a la fisiología humana. Tampoco queda claro si el tratamiento con ISRIB cura los déficits cognitivos permanentemente o si estos necesitan que el tratamiento se repita con cada aprendizaje. Esperamos que más pronto que tarde estos resultados tan espectaculares puedan verse en humanos.

Juan Rojas, Neurofisioterapeuta de ineuro®