Acaba de publicarse un artículo de Christiana Friedman sobre Risdiplam. Pueden encontrarlo en este enlace. Lo hemos traducido por el interés que tiene para los pacientes con AME, con las debidas adaptaciones. El texto es el que sigue.

Un nuevo participante en el espacio de la AME podría dar la batalla -que anteriormente era uno a uno- a Spinraza de Biogen y Zolgensma de Novartis. Roche ha entrado en el campo de batalla con el estatus de revisión prioritaria de la FDA para su medicamento risdiplam. Gracias a la aprobación de la FDA sobre esa designación, el medicamento podría ser aprobado en mayo del próximo año, o incluso antes.

El risdiplam es un tratamiento diferente para tratar la AME con varias distinciones clave con las otras dos. En primer lugar, a diferencia de Spinraza o Zolgensma, risdiplam se toma por vía oral una vez al día. La otra gran diferencia es que el risdiplam no actúa directamente sobre los genes. Spinraza, interviniendo sobre el gen SMN2 y Zolgensma reemplaza el código genético por completo, permanentemente, con un vector viral armado con genes de reemplazo. El risdiplam es diferente porque no interactúa directamente con el código, sino que cambia la forma en que se empalma después de que ya está transcrito en el pre-mARN.

Hay ventajas de una medicación oral, aparte de no tener que pasar por las molestias y el peligro de las inyecciones en la columna vertebral. El hecho de que el risdiplam se pueda tomar por vía oral significa que también es un tratamiento sistémico. Esto podría terminar siendo crítico a largo plazo porque hay evidencia de que la AME tiene efectos sistémicos con el tiempo que van más allá de las neuronas motoras: “La AME se describe cada vez más como una enfermedad que afecta a tejidos y tipos de células más allá de la motoneurona. Esto sugiere que un tratamiento efectivo puede requerir una corrección en todo el cuerpo de los niveles de proteína SMN para lograr una reversión completa o una mejoría del estado de la enfermedad”.

Un estudio de AME de 2016 en Cell and Molecular Life Sciences encontró que “….otros tipos de células…incluso fuera del SNC, como las células de Schwann, las células musculares o el corazón, pueden ser componentes clave en la iniciación y/o progresión de la enfermedad, así como en la aparición de los síntomas clínicos”. Si esto es correcto, entonces Spinraza y Zolgensma pueden estar perdiendo un componente importante del tratamiento de la AME, especialmente en el tipo I más grave y fatal, que representa alrededor del 60% de todos los casos de AME.

Esto es una conjetura, pero lo hago sin embargo porque los pacientes con AME tipo I tenían una esperanza de vida de menos de 2 años hasta que Spinraza estuvo disponible. Es decir, tenemos poca o ninguna información sobre los efectos de la AME tipo 1 en el cuerpo durante un largo período de tiempo. Si la AME afecta a otras células fuera del sistema nervioso central, entonces esos síntomas probablemente serían más agudos en pacientes tipo I que pueden producir la menor cantidad de proteína nativa SMN de todos los tipos. ¿Cuándo y cómo podrían manifestarse estos otros síntomas? Posiblemente como problemas cardíacos más adelante en la vida. Asumiendo que Spinraza y/o Zolgensma ayuden a estos niños a vivir en la edad adulta, eventualmente deberíamos averiguar si este es el caso. La pregunta de por qué no vemos estos síntomas obviamente en los tipos más leves de AME con una esperanza de vida más larga, puede estar en los niveles relativamente más altos de SMN en estos tipos que previenen otros síntomas.

¿Qué hay de los datos que disponemos sobre el risdiplam hasta ahora? No se trata exactamente de comparar los datos de la fase III con los de un ensayo de fase II más pequeño de un medicamento diferente, pero por si sirve de algo los datos del risdiplam hasta ahora parecen más impresionantes que los de Spinraza. La aprobación de la FDA para Spinraza se basó en datos de un ensayo de 121 pacientes en el tipo I que mostró una tasa de respuesta del 40% en términos de hitos motores. Esto en comparación con una tasa del 0% en los neonatos no tratados. Sin embargo, para este indicador, el 60% de los pacientes no alcanzaron ningún hito motor y en la Parte I del ensayo FIREFISH de Roche en 21 lactantes que mostraron que el 82% de los pacientes con dosis altas lograron una puntuación CHOP-INTEND de 40 o superior. CHOP-INTEND prueba 16 funciones motoras diferentes de la cabeza a los pies. Según la Agencia Europea de Medicamentos (diapositiva 7), la puntuación de referencia para la AME tipo 1 es de 20 sobre 64.

Lo que parece particularmente importante para el risdiplam es el estudio Jewelfish Phase 2 de Roche en 180 pacientes tratados previamente con Spinraza o Zolgensma. Si este estudio puede demostrar que el risdiplam proporciona un beneficio clínico a quienes no responden al Spinraza o al Zolgensma, y el risiplam termina siendo más barato que el Zolgensma, entonces el risdiplam podría convertirse en el líder del mercado tanto por su precio como por su eficacia.

Tanto Spinraza como Zolgensma son extremadamente caros, en cierto modo los más caros del mundo. El precio de Zolgensma es de $2.1M por un tratamiento, y Spinraza es más alto que esto después de 5 años de tratamiento. El risdiplam como terapia diaria será casi con toda seguridad más barato al principio. La pregunta es, ¿será el risdiplam más barato que 2,1 millones de dólares en el transcurso de la vida? Si es así, sería el más barato de los tres medicamentos para la AME a largo plazo, con la mayor eficacia potencial, si los ensayos pivotales pueden replicar el éxito de los ensayos anteriores. Esta es siempre la última pregunta para los nuevos medicamentos, pero hasta ahora parece prometedora.