Roche y su filial Genentech van a poner en marcha un ensayo clínico de fase 2/3 para evaluar la seguridad y eficacia de GYM329 (RO7204239), un anticuerpo contra la miostatina en fase de investigación, en combinación con Evrysdi (risdiplam) en niños con atrofia muscular espinal (AME).

El ensayo, denominado MANATEE, consta de dos partes.

• En la primera parte, se someterá a prueba a 36 pacientes de entre 2 y 10 años de edad para determinar la mejor dosis de GYM329 que se utilizará en las pruebas posteriores. Esta parte del ensayo tendrá lugar en unos 15 centros clínicos de Estados Unidos, Bélgica, Alemania, Italia, Polonia, Países Bajos y Reino Unido, según un comunicado de prensa de Spinal Muscular Atrophy U.K.
• En la segunda parte, unos 144 pacientes serán asignados aleatoriamente a un placebo o a GYM329, a la dosis previamente determinada, administrada por vía subcutánea (bajo la piel) cada cuatro semanas. Todos los pacientes recibirán una dosis diaria de Evrysdi.

Criterios de inclusión

• Participantes que tengan entre 2 y 10 años de edad inclusive en el momento del cribado
• Participantes con diagnóstico genético confirmado de AME 5q recesiva
• Enfermedad sintomática de AME, según el criterio clínico del investigador
• Participantes ambulantes, definidos como capaces de caminar/correr 10 metros en </= 30 segundos en el momento del cribado
• Los participantes que hayan recibido terapias modificadoras de la enfermedad de la AME podrán ser incluidos siempre que:
  • Zolgensma se haya recibido al menos 90 días antes del cribado. Los participantes deben dejar de tomar esteroides antes de recibir risdiplam. Además, los participantes deben tener niveles normales de pruebas de función hepática, parámetros coagulatorios, plaquetas y troponina-I a los 90 días de la administración de onasemnogene abeparvovec o al menos 1 mes después de la reducción de los corticosteroides, lo que ocurra más tarde; la última dosis de Nusinersen se haya recibido al menos 90 días antes del cribado;
  • Risdiplam se cambie al medicamento en investigación (IMP) proporcionado por el centro.

Criterios de exclusión

• Participación concomitante o previa en cualquier estudio de medicamentos o dispositivos en investigación dentro de los 90 días anteriores al cribado, o 5 vidas medias del medicamento, lo que sea más largo, con la excepción de aquellos que hayan completado un estudio de risdiplam, o hayan participado en un estudio de nusinersen o de onasemnogene abeparvovec
• Que reciban o hayan recibido una administración previa de terapias contra la miostatina
• Sólo para los participantes de la Parte 1 de entre 5 y 10 años: contraindicaciones para las exploraciones por RMN, incluyendo dificultades para mantener una posición supina prolongada, o cualquier otro antecedente clínico o hallazgo en la exploración que pudiera suponer un peligro potencial en combinación con la RMN
• Cualquier antecedente de terapia celular
• Hospitalización por un evento pulmonar en los últimos 2 meses u hospitalización planificada en el momento del cribado
• Cirugía anterior por escoliosis o fijación de cadera en los 6 meses anteriores al cribado o prevista en los próximos 9 meses (Parte 1) o 21 meses (Parte 2)
• Enfermedades inestables del sistema gastrointestinal, renal, hepático, endocrino o cardiovascular consideradas clínicamente significativas
• Anomalías del ECG clínicamente significativas en el momento del cribado a partir de la media de las mediciones por triplicado, hallazgos anormales en la ecocardiografía o enfermedad cardiovascular que indique un riesgo de seguridad para los participantes en el momento del cribado
• Cualquier enfermedad grave en el plazo de 1 mes antes del cribado
• Haber recibido algún sustrato de extrusión de múltiples fármacos y toxinas (MATE1/2K) en las 2 semanas anteriores al cribado
• Haber utilizado alguno de los siguientes medicamentos en los 90 días anteriores al cribado: riluzol, ácido valproico, hidroxiurea, fenilbutirato de sodio, derivados del butirato, creatina, carnitina, hormona del crecimiento, esteroides anabólicos, probenecid, inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes que podrían aumentar o disminuir la fuerza muscular y agentes con efecto inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC) conocido
• Anomalías clínicamente significativas en los resultados de las pruebas de laboratorio en el momento del cribado
• Hipersensibilidad comprobada o presunta a RO7204239 o risdiplam, o a los componentes de sus formulaciones
• Historia clínicamente relevante de reacción anafiláctica que requiera apoyo inotrópico
• Cualquier condición anormal de la piel, pigmentación o lesiones en el área destinada a la inyección SC (abdomen) y que impida la visualización de posibles reacciones en el lugar de la inyección a RO7204239
• Inmovilización, procedimientos quirúrgicos, fractura o traumatismo en las extremidades superiores o inferiores en los 90 días anteriores a la selección

Se espera que la inscripción para la primera parte comience en febrero de 2022, mientras que la segunda parte podría comenzar a finales de 2023.

La miostatina es una proteína que se encuentra de forma natural en los músculos, donde actúa para evitar el crecimiento excesivo de los músculos esqueléticos, los utilizados para el movimiento voluntario. Tanto en estudios preclínicos como en estudios clínicos en humanos, la inhibición de la miostatina produjo un aumento significativo de la masa muscular.

La combinación de terapias con diferentes modos de acción puede potenciar la función motora y los resultados de los niños con AME.

Roche tiene previsto evaluar la terapia combinada en otros grupos de pacientes con AME, incluidos los que no pueden caminar sin ayuda, y en un rango de edad más amplio.