Scholar Rock anuncia el ensayo clínico de fase 3, SAPPHIRE, que evalúa apitegromab en pacientes no ambulatorios con AME de tipo 2 y 3

Scholar Rock acaba de anunciar algo de lo que ya teníamos datos días atrás: el ensayo clínico SAPPHIRE.

Scholar Rock, una compañía biofarmacéutica en fase clínica centrada en el tratamiento de enfermedades graves en las que los factores de crecimiento proteico desempeñan un papel fundamental, anunció el 30 de noviembre de 2021 el diseño del estudio SAPPHIRE, un ensayo de fase 3 de apitegromab, un inhibidor selectivo de la activación de la miostatina latente. Este ensayo fundamental evaluará la eficacia y seguridad de apitegromab en pacientes con atrofia muscular espinal (AME) de tipo 2 y 3 no ambulatorios, que se calcula que representan aproximadamente dos tercios de la población total de pacientes con AME. Las actividades de inicio del estudio para SAPPHIRE han comenzado.

“A pesar de los importantes avances en el tratamiento de la AME que ofrecen las terapias de SMN, sigue habiendo una importante necesidad médica insatisfecha, y creemos que apitegromab tiene el potencial de mejorar la función motora como complemento de la terapia de SMN de base y transformar la vida de los pacientes con AME”, dijo el doctor Nagesh Mahanthappa, director general. “Estamos entusiasmados por avanzar a la fase de ensayo pivotal del desarrollo de apitegromab a través de SAPPHIRE”.

Diseño del ensayo SAPPHIRE

SAPPHIRE es un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Se prevé inscribir a unos 156 pacientes de 2 a 12 años de edad con AME de tipo 2/3 no ambulatoria en la población principal de eficacia. Los pacientes serán aleatorizados 1:1:1 para recibir durante 12 meses apitegromab 10 mg/kg, apitegromab 20 mg/kg, o placebo mediante infusión intravenosa (IV) cada 4 semanas añadida al tratamiento de fondo de SMN. Tanto los pacientes que reciben el tratamiento de fondo de nusinersen como los que reciben el tratamiento de fondo de risdiplam serán elegibles para la inscripción.

Otros elementos clave del diseño del estudio son los siguientes:

  • Al inicio del estudio, todos los pacientes deberán estar en la fase de mantenimiento crónico del tratamiento de SMN, lo que corresponde a > 6 meses de tratamiento previo en el caso de risdiplam o > 10 meses de tratamiento previo en el caso de nusinersen.
  • La aleatorización se estratificará tanto por el tratamiento previo de SMN (nusinersen vs. risdiplam) como por la edad a la que se había iniciado el tratamiento de SMN (< 5 años vs. > 5 años).
  • El criterio de valoración primario de la eficacia evaluará el cambio medio con respecto al valor inicial en la puntuación total de la Escala Funcional Motora Expandida de Hammersmith (HFMSE) tras 12 meses de tratamiento.
  • Los criterios de valoración adicionales evaluarán la seguridad, la proporción de pacientes con un aumento de >3 puntos en la HFMSE, el Módulo Revisado de Extremidades Superiores (RULM) y los hitos del desarrollo motor de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la farmacocinética, la farmacodinámica, los anticuerpos contra el fármaco y otras medidas de resultado.
  • Además, el ensayo ofrece la oportunidad de realizar un análisis intermedio cuando al menos el 50% de los pacientes de la población de eficacia principal (de 2 a 12 años de edad) hayan completado 12 meses de tratamiento.

Aparte de la población de eficacia principal, se evaluará una población exploratoria de 48 pacientes de 13 a 21 años con AME de tipo 2/3 no ambulatoria. Estos pacientes serán aleatorizados 2:1 para recibir apitegromab 20 mg/kg o placebo añadido al tratamiento de fondo de la AME con nusinersen o risdiplam. En esta subpoblación de individuos de edad avanzada con AME, se caracterizará la seguridad y la tolerabilidad de apitegromab, y también se evaluará la eficacia de forma exploratoria, sin poder.

Para caracterizar aún más el apitegromab en la AME, al finalizar el período de tratamiento de 12 meses, se ofrecerá a todos los pacientes la opción de inscribirse en un estudio de extensión abierto. En esta extensión abierta, se evaluarán la seguridad y la tolerabilidad de apitegromab, junto con una caracterización exploratoria de la eficacia a largo plazo. Además, la extensión de TOPAZ continúa el seguimiento de los pacientes de TOPAZ y evalúa la eficacia y seguridad a largo plazo de apitegromab. Entre los 57 pacientes que completaron el período de tratamiento de 12 meses de TOPAZ, 55 pacientes continúan participando en el período de extensión a partir del 30 de noviembre de 2021.

Está previsto que SAPPHIRE se lleve a cabo en 55 centros de todo el mundo, incluidos los de Estados Unidos y Europa, y han comenzado las actividades de inicio del estudio.

“Nos sentimos alentados y motivados por los resultados positivos del ensayo de prueba de concepto de fase 2 TOPAZ, que informó el diseño de SAPPHIRE para evaluar el potencial terapéutico de apitegromab en la AME”, dijo el Dr. Yung Chyung, CMO. “Partiendo de la sólida base de TOPAZ, nuestro ensayo de fase 3 y el programa más amplio tienen como objetivo avanzar en el desarrollo de apitegromab hacia nuestra aspiración de transformar la vida de los pacientes con AME.”

Los conocimientos de TOPAZ informan de los elementos clave del diseño de SAPPHIRE

El diseño de SAPPHIRE se basó en los resultados del ensayo de prueba de concepto de fase 2 de TOPAZ con apitegromab en pacientes con AME de tipo 2 y 3. Las características clave del diseño de SAPPHIRE son las siguientes:

  • SAPPHIRE inscribe a pacientes con AME de tipo 2/3 no ambulatoria, que fue la población de individuos que se observó que tenía los mayores aumentos de HFMSE desde el inicio en TOPAZ.
  • La selección de la población de 2 a 12 años en SAPPHIRE se basó en los resultados positivos de eficacia de un análisis exploratorio post hoc de TOPAZ, como se describe con más detalle a continuación.
  • SAPPHIRE utilizará el mismo criterio de valoración de la eficacia primaria (cambio medio de la HFMSE con respecto al valor inicial) que se utilizó en TOPAZ.
  • SAPPHIRE utilizará la misma duración del tratamiento (12 meses) que en TOPAZ.
  • SAPPHIRE evaluará apitegromab a 20 mg/kg, que se observó en TOPAZ que tenía un mayor efecto que la dosis de 2 mg/kg tanto en términos de eficacia como de farmacodinámica. Como es posible que una dosis intermedia de apitegromab entre 2 y 20 mg/kg pueda ofrecer efectos comparables a la dosis de 20 mg/kg, SAPPHIRE incluirá un brazo de apitegromab de 10 mg/kg. Para controlar el error de tipo I causado por las comparaciones múltiples, el análisis de eficacia comparará primero el brazo de apitegromab 20 mg/kg contra el placebo antes de cualquier prueba de apitegromab 10 mg/kg contra el placebo.
Análisis exploratorio de los pacientes de 2 a 12 años no ambulatorios de TOPAZ

Este análisis exploratorio post-hoc de TOPAZ agrupó a los pacientes de ambas cohortes no ambulatorias (pacientes que habían iniciado su tratamiento de fondo con nusinersen a la edad de < 5 años y pacientes que habían iniciado su tratamiento de fondo con nusinersen a la edad de > 5 años). Los pacientes de este subconjunto de la población con intención de tratar estaban en el rango de edad de 2 a 12 años y habían sido tratados con 20 mg/kg de apitegromab.

Los resultados de apitegromab a los 12 meses de este análisis exploratorio de la edad de 2 a 12 años de las cohortes agrupadas no ambulatorias en TOPAZ incluyen lo siguiente:

  • N= 16 en total, siendo el 50% de estos pacientes de la cohorte de nusinersen de fondo iniciada a la edad < 5 años y el 50% de estos pacientes de la cohorte de nusinersen de fondo iniciada a la edad > 5 años.
  • Todos los pacientes estaban en la fase de mantenimiento crónico del tratamiento con nusinersén. Los datos del estudio SHINE sugieren que los efectos del nusinersén sobre la HFMSE generalmente se estabilizan después de los aumentos iniciales.
  • El cambio medio en la HFMSE con respecto al inicio fue de 4,4 puntos de aumento (IC del 95%: 1,3 a 7,4).
  • El 81% (13/16) de los pacientes tuvo un aumento de > 1 punto en la HFMSE
  • El 56% (9/16) de los pacientes tuvo un aumento de > 3 puntos en la HFMSE
  • Entre el subgrupo de pacientes de mayor edad (individuos que habían empezado a tomar nusinersen de fondo a una edad superior a los 5 años) en este análisis, el 75% (6/8) de los pacientes tuvieron un aumento de > 1 punto en la HFMSE y el 50% (4/8) de los pacientes tuvieron un aumento de > 3 puntos en la HFMSE
Acerca de Apitegromab

Apitegromab es un inhibidor selectivo de la activación de la miostatina y es un producto candidato en investigación para el tratamiento de pacientes con AME. La miostatina, un miembro de la superfamilia de factores de crecimiento TGFβ, se expresa principalmente en las células del músculo esquelético, y la ausencia de su gen se asocia con un aumento de la masa y la fuerza muscular en múltiples especies animales, incluidos los seres humanos. Scholar Rock cree que la inhibición de la activación de la miostatina con apitegromab puede promover una mejora clínicamente significativa de la función motora en pacientes con AME. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha concedido las designaciones de “Fast Track” (FTD), “Orphan Drug” (ODD) y “Rare Pediatric Disease” (RPD), y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha concedido las designaciones de “Priority Medicines” (PRIME) y “Orphan Medicinal Product”, a apitegromab para el tratamiento de la AME.

ineuro y su compromiso con la AME

ineuro es una entidad con un programa propio de Neurorrehabilitación en Enfermedades Neuromusculares y, en concreto, en la AME. Son ya muchos años la experiencia clínica de nuestros profesionales y la inclusión de robótica (como Lokomat) en nuestros tratamientos.



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